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John (Brad Pitt) und Jane (Angelina Jolie) Smith leben als Durchschnittsbürger in einem Durchschnittsvorort und führen eine todlangweilige Durchschnittsehe. Aber jeder hat ein Geheimnis, für das der andere töten würde: Mr. und Mrs. Smith sind hoch bezahlte und hoch effiziente Killer.

Sie kriegen den Auftrag von ihren Unternehmen, dass sie einander umbringen sollen. Damit geht der Spaß richtig los. Denn Mr. und Mrs. Smith setzen ihre erstaunlichen Fähigkeiten ein, um ihre Ehe dem ultimativen Härtetest zu unterziehen. Das Ergebnis - das ultimative Actionspektakel!